Tình hình sản xuất và tiêu thụ
Những bệnh lý liên quan đến rối loạn sự tiết acid ở đường tiêu hóa như loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản (GERD) là những bệnh mạn tính ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống bệnh nhân. Thực tiễn lâm sàng cho thấy việc sử dụng các thuốc ức chế bơm proton (PPI – Proton Pump Inhibitor) là giải pháp hiệu quả nhất để kiểm soát các triệu chứng rối loạn dạ dày - ruột trong thời gian dài, mang lại hiệu quả điều trị cao hơn so với các thuốc kháng histamin H2 hoặc các thuốc kháng acid. Trong các hoạt chất thuộc nhóm này, esomeprazol duy trì tốt nhất hiệu quả kiểm soát acid trong suốt 24 giờ, tỷ lệ thành công trên lâm sàng cao hơn so với omeprazol, lansoprazol, pantoprazol và rabeprazol.
Esomeprazol không ổn định trong dịch vị ở dạ dày, do vậy thường phải được bào chế ở dạng viên nén bao tan trong ruột hoặc điều chế các vi hạt bao tan trong ruột và sau đó đóng vào vỏ nang cứng. So với viên nén bao tan trong ruột, dạng thuốc chứa vi hạt bao tan trong ruột có nhiều ưu điểm hơn hẳn. Các vi hạt với kích thước nhỏ (< 2 mm) được phân bố trên một diện tích rộng, đồng đều trong đường tiêu hóa nên thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Các vi hạt dễ dàng đi qua môn vị nên không bị lưu giữ lâu trong dạ dày, giúp giảm sự ảnh hưởng của các yếu tố như thức ăn gây biến động quá trình hấp thu thuốc. Dưới dạng viên nang chứa vi hạt bao tan trong ruột, tổng lượng dược chất được chia nhỏ ra và chứa trong nhiều vi hạt, khuyết tật của một vài vi hạt không ảnh hưởng đến tổng thể hiệu quả điều trị.
Thị trường trong nước hiện nay dạng bào chế viên nang chứa vi hạt tan trong ruột esomeprazol có nhiều sản phẩm của công ty trong nước lẫn ngoại nhập. Tuy nhiên các công ty trong nước hầu như chỉ nhập khẩu vi hạt đã bào chế sẵn rồi đóng nang mà không có quy trình sản xuất thực sự trên hoạt chất nguyên trạng. Điều này góp phần không nhỏ làm tăng cao giá thành của sản phẩm. Việc điều chế esomeprazol dưới dạng viên nang chứa vi hạt bao tan trong ruột giúp chủ động được nguồn dược phẩm trong nước có chất lượng, giá thành hạ khi đến tay người sử dụng, mang lại nhiều lợi ích thiết thực.
Quy trình và phương pháp thực hiện
Công thức và quy trình điều chế viên nang chứa vi hạt bao tan trong ruột esomeprazol 40 mg
Công thức cho lô 15.000 viên
|
STT
|
Thành phần
|
Khối lượng cho 1 lô (gam)
|
|
|
Giai đoạn điều chế vi hạt
|
|
1
|
Esomeprazol magnesi trihydrat
|
675,0
|
|
2
|
MCC 101
|
547,5
|
|
3
|
Natri croscarmellose
|
112,5
|
|
4
|
HPMC E 6
|
15,0
|
|
5
|
PEG 6000
|
150,0
|
|
6
|
Na3PO4
|
24,3
|
|
7
|
Na2HPO4
|
90,45
|
|
8
|
Nước cất
|
934,5
|
|
|
Giai đoạn bao lót
|
|
|
1
|
HPMC E6
|
77,94
|
|
2
|
PEG 6000
|
80,7
|
|
3
|
Ethanol 95%
|
3663,18
|
|
4
|
Nước cất
|
3663,18
|
|
|
Giai đoạn bao tan trong ruột
|
|
1
|
Eudragit L
|
292,05 (tương đương 816,15 gam dịch Eudragit L30 D)
|
|
2
|
Triethyl citrat
|
29,25
|
|
3
|
Talc
|
146,10
|
|
4
|
Nước cất
|
356,55
|
|
|
Giai đoạn bao bảo vệ
|
|
|
1
|
HPMC E6
|
129,90
|
|
2
|
PEG 6000
|
25,95
|
|
3
|
Ethanol 95%
|
1.221,06
|
|
4
|
Nước cất
|
1.221,06
|
|
|
Tổng
|
3.599,85
|
Các dung môi nước và ethanol sẽ bay hơi trong quá trình sản xuất.
Sơ đồ quy trình sản xuất
Mô tả quy trình
- Giai đoạn sản xuất vi hạt
- Pha tá dược dính: cho nước vào thùng chứa bằng thép không gỉ, khuấy đều bằng máy khuấy với tốc độ khoảng 1000 vòng/phút, thêm vào lần lượt natri phosphat, natri hydro phosphat và PEG 6000; tiếp tục khuấy trong 2 phút cho tan hoàn toàn. Thêm từ từ bằng cách rắc từng lượng nhỏ HPMC E6 vào dung dịch đang được khuấy đều, tiếp tục khuấy trong 30 phút cho tan hoàn toàn, thu được dung dịch trong màu vàng nhạt.
- Giai đoạn làm ẩm khối bột: cho lần lượt vào máy trộn siêu tốc MCC, Esomeprazol magne, natri croscarmellose. Trộn khô trong 5 phút với tốc độ cánh trộn 250 vòng/phút, tốc độ cánh đảo 1500 vòng/phút, đến khi thu được khối bột đồng nhất. Tiếp tục vận hành máy với tốc độ cánh trộn 250 vòng/phút và tốc độ cánh tạo hạt 1500 vòng/phút. Thêm tá dược dính vào với tốc độ khoảng 300 ml/phút, tiếp tục trộn ướt trong khoảng 5 phút. Lượng bột thu được khoảng 3 kg.
- Giai đoạn ép đùn: chia khối bột ẩm làm 2 mẻ, mỗi mẻ khoảng 1,5 kg. Lắp lưới ép đùn 0,8 mm vào máy. Vận hành trục ép với tốc độ 45 vòng/phút, đổ liên tục khối bột ẩm vào máy cho đến khi thu được khoảng 1,5 kg cốm ướt. Cho sợi đùn vào máy vê, vận hành máy với tốc độ đĩa 1.000 vòng/phút trong 2 phút. Tiếp tục với mẻ 2. Tập trung toàn bộ vi hạt từ 2 mẻ trộn sơ bộ trước khi sấy.
- Giai đoạn sấy: cho toàn bộ vi hạt vào thùng sấy, lắp máy và sấy với nhiệt độ khí vào khoảng 70-750C, nhiệt độ khối hạt 45-500C, đến khi hàm ẩm khối hạt < 3%.
- Rây chọn hạt: rây chọn hạt kích thước 0,5 – 1,2 mm.
A. Pha các dịch bao
- Pha dịch bao lót: cho toàn bộ nước và ethanol 95% vào thùng chứa bằng thép không gỉ, vận hành máy khuấy với tốc độ khoảng 1500 vòng/phút, cho gam PEG 6000 vào, khuấy trong 5 phút, thêm từ từ bằng cách rắc từng lượng nhỏ HPMC E6 vào dung dịch PEG 6000 đang được khuấy đều cho đến khi hết lượng HPMC E6, tiếp tục khuấy trong 30 phút cho tan hoàn toàn. Lọc qua rây 0,25 mm, thu được dung dịch trong màu vàng nhạt.
- Pha dịch bao tan trong ruột: cho nước vào thùng chứa bằng thép không gỉ, thêm triethyl citrat và talc. Đồng hóa hỗn dịch với tốc độ 20.000 vòng/phút trong 10 phút. Cân Eudragit L30D vào thùng chứa bằng thép không gỉ; thêm hỗn dịch talc vào, dùng máy khuấy với cánh khuấy bản, vận hành ở tốc độ khoảng 1.000 vòng/phút trong 10 phút. Lọc qua rây 0,25 mm. Thu được dịch bao màu trắng đục.
- Pha dịch bao bảo vệ: cách pha tương tự như pha dịch bao lót.
B. Bao phim
- Lắp thiết bị: Lắp thiết bị bao tầng sôi với module bao từ dưới lên, khoảng cách giữa ống Wurster đến đĩa phân phối khí đặt trong khoảng 2–2,5 cm.
- Giai đoạn bao lót:
Cho toàn bộ lượng vi hạt nhân vào thùng chứa sản phẩm, tiến hành bao với các thông số: Nhiệt độ khối hạt 38-400C; nhiệt độ gió vào 65-700C; tốc đô phun dịch 50-60 gam/phút. Khi hết lượng dịch bao, tiếp tục sấy trong máy bao tầng sôi ở nhiệt độ 500C trong 15 phút.
- Giai đoạn bao tan trong ruột:
Ngay sau khi kết thúc giai đoạn bao lót, tiếp tục phun dịch bao tan trong ruột với các thông số: Tốc độ phun dịch 40 gam/phút; nhiệt độ gió vào 65-700C; nhiệt độ khối hạt 28-320C. Khi hết lượng dịch bao, tiếp tục sấy trong máy bao tầng sôi ở nhiệt độ 400C trong 15 phút.
- Giai đoạn bao bảo vệ:
Ngay khi kết thúc giai đoạn bao tan trong ruột, tiếp tục bao bảo vệ với các thông số: Nhiệt độ khối hạt 38-400C; nhiệt độ gió vào 65-700C; tốc đô phun dịch 50-60 gam/phút. Khi hết lượng dịch bao, tiếp tục sấy trong máy bao tầng sôi ở nhiệt độ khối hạt 500C trong 20 phút.
Lấy mẫu vi hạt để xác định hàm ẩm, hàm lượng, tỉ trọng khối và độ hòa tan trong môi trường acid. Rây chọn vi hạt kích thước 0,5-1,2 mm để đóng nang.
- Đóng nang:
Cho các vi hạt vào phễu của máy đóng nang có bộ phận phân liều vi hạt. Vận hành máy với các thông số: Khối lượng hạt trong nang KLTB ± 5%; tốc độ đóng nang: 50 nhịp/phút (6 nang/nhịp), tương ứng 300 viên nang/phút.
Ưu điểm của công nghệ, hiệu quả kinh tế
Vi hạt esomeprazol được bào chế bằng phương pháp ép đùn - vê hạt, là phương pháp cho hiệu suất cao, có thể thực hiện dễ dàng ở qui mô lớn. Vi hạt bao bằng dịch bao Eudragit L30D-55 kháng acid rất tốt và hòa tan được 96,95% esomeprazol sau 30 phút thử trong môi trường đệm pH 6,8 đạt tiêu chuẩn USP 38. Hàm lượng esomeprazol trong vi hạt đạt trong khoảng 20-23% so với vi hạt nhập ngoại chỉ có hàm lượng 8,5%.
Công thức và qui trình đã được áp dụng và hiệu chỉnh trên thiết bị phù hợp với cỡ lô 15.000 viên tại nhà máy. Quy trình ổn định, tạo ra sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở và triển khai ứng dụng sản xuất.
Thông tin liên hệ chuyên gia, hỗ trợ
1. PGS. TS. Lê Hậu
ĐT: 0913 100 449. Email: lehau1402@yahoo.com
2. Trung tâm Khoa học công nghệ Dược Sài Gòn
Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng, phường Bến Nghé, quận 1, TP.HCM. Điện thoại: 028.38295641.